IL-6 a reumatoidná artritída

Zatiaľ čo RA primárne zahŕňa kĺby, komorbidity a systémové mimokĺbové príznaky ako bolesť, únava a poruchy nálady sú pre pacientov často rovnako vyčerpávajúce a dôležité - a to natoľko, že sú užitočné ako koncové body klinického skúšania, vo forme výsledkov hlásených pacientmi. Podstatné prekrytie a pozitívna korelácia medzi bolesťou, únavou a náladou naznačujú možnosť spoločného základného mechanizmu.

IL-6 sa už dlho považuje za dominantný v patogenéze RA kvôli svojim prozápalovým účinkom; v poslednej dobe sa však začínajú vyzdvihovať ďalekosiahle translačné účinky IL-6 pri RA. Tieto účinky podporuje všadeprítomná expresia gp130 a trans-signalizačný mechanizmus IL-6. Expresia gp130 v nervovom systéme, najmä v neurónoch, gliových bunkách a gangliách chrbtových koreňov, umožňuje IL-6 sprostredkovať bolesť priamym pôsobením na nociceptívny systém. Okrem údajov podporujúcich úlohu IL-6 pri bolesti spojenej s RA, konvergenčné línie dôkazov tiež podporujú úlohu IL-6 pri iných patologických bolestivých stavoch, vrátane rakoviny kostí, periférnej neuropatie vyvolanej chemoterapiou, poranenia periférnych nervov a chrbtice.

Pleiotropné účinky IL-6 na kardiovaskulárny systém, metabolizmus lipidov, inzulínovú rezistenciu, mitochondriálne funkcie, ako aj na neuroendokrinný systém a neuropsychologické správanie sú dobre známe. Poznáme dve cesty pre signalizáciu cez IL-6. Prvá klasická cesta zahŕňa väzbu IL-6 na membránový receptor nachádzajúci sa na hepatocytoch, leukocytoch a megakaryocytoch. Ďalej prebieha nábor a dimerizácia prekurzorovej časti gp130 so začiatkom procesu prenosu signálu do bunkového jadra pomocou Janusových kináz (JAK-STAT). Druhá neklasická cesta zahŕňa väzbu IL-6 na cirkulujúci solubilný receptor, po ktorej nasleduje transmembránová molekula gp130 s následnou aktiváciou kinázy JAK-STAT. Predpokladá sa, že tento druhý mechanizmus je zapojený do chronických zápalových procesov, vrátane patogenézy RA.

Keďže bunky centrálneho nervového systému exprimujú gp130, neklasická dráha hrá priamu úlohu pri bolesti, únave a narušení nálady pri RA. Neuróny miechy a chrbtových radikulárnych ganglií, ktoré majú gp130, sa viažu na cirkulujúci komplex solubilného receptora IL-6 s IL-6 a spôsobujú senzibilizáciu nociceptorov, čo zosilňuje pocit bolesti. V štúdiách OPTION, LITHE, TAMARA a AMBITION sa preukázalo, že inhibícia IL-6 tocilizumabom u pacientov s RA zmierňuje bolesť, podľa hodnotenia pacientov na stupnici VAS.

Únava, depresia pri RA

Zvýšený pocit únavy postihuje viac ako 80 % pacientov s RA. Zdá sa, že tento mechanizmus je multifaktoriálny, môže súvisieť okrem iného s vplyvom IL-6 na os hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Napriek zvýšenej sekrécii CRH (kortikoliberínu) hypotalamom a stimulácii hypofýzy k uvoľňovaniu ACTH (adrenokortikotropínu) neexistuje adekvátna odpoveď nadobličiek vo forme sekrécie vysokých hladín kortizolu a spätnej inhibície osi. U pacientov s RA sa zistili nízke hladiny kortizolu a vysoké IL-6. IL-6 sa tiež podieľa na procesoch regulácie spánku, čo potvrdzujú štúdie so subkutánnym podávaním IL-6 zdravým dobrovoľníkom, čo malo za následok depriváciu spánku a únavu. Anémia, ktorú IL-6 podporuje, môže navyše únavu ešte zhoršiť. Štúdie OPTION a TAMARA preukázali účinnosť tocilizumabu pri znižovaní únavy hodnotenej pacientmi v dotazníku FACIT-F.

Poruchy nálady a najmä depresia postihujú viac ako tretinu pacientov s RA. Ukázalo sa, že koncentrácia IL-6 je významne zvýšená u pacientov s epizódou veľkej depresie. Priame mechanizmy však zostávajú neznáme. Sú spojené s polymorfizmom jedného nukleotidu v promótore génu IL-6, ako aj s dysreguláciou osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky.

Inhibíciou IL-6 je teda možné pozitívne ovplyvniť aspekty, ktoré sú pre pacienta mimoriadne dôležité, ako sú bolesť, únava a depresia. Inhibítory IL-6 znižujú bolesť, únavu a zlepšujú náladu.